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從不治之癥到精準治療!回望人類抗爭AML疾病40年

醫療健康 來源:

比爾·班農(Bill Bannon)是明尼蘇達州立法院的一名半退休法官。就在不久前,他剛剛打贏了人生中最重要的一場戰役——這場戰役發生的地方并不是比爾熟悉的法庭上,而是在他的身體里。

幸运时时彩2年前,醫生的一紙診斷掀開了戰役的序幕。比爾病了,而且病得很嚴重。他患上的是急性髓系白血病(AML),在他的骨髓里,突變的細胞像野草一樣瘋長,正常的血細胞被壓得抬不起頭。比爾嘗試了骨髓移植,接受了無數次化療,卻始終沒能打敗癌細胞。醫生告訴比爾,傳統的治療手段已經無能為力了。想要活命,他只能到臨床試驗里碰碰運氣。

這像極了所有AML患者生活的縮影。作為過去40年里研究進展最為匱乏的惡性血液癌癥之一,患上這種疾病,就等于被提前宣判死刑。

顯微鏡下的不治之癥

“血液粘稠、色似紅酒、上有白膜”。1827年,人們對白血病有了最初的認識。隨后20年間,更多相似病例的上報,引起了人們對這種疾病的關注。1845年,被譽為“現代病理學之父”的魯道夫·魏爾肖(Rudolf Virchow)教授在顯微鏡下,第一次直觀地看見了患者血液的異常:正常人的血液中,有色的“紅血球”占據了絕大部分;但在白血病患者的血液里,充斥著大量無色或白色的小球體,白血病(leukemia)也因此得名。

很快,科學家們發現白血病不是一種簡單的疾病,而是幾種不同疾病的總稱。根據病情惡化的速度,科學家們造出了“急性白血病”和“慢性白血病”兩個詞。而根據出現突變的血細胞來源,白血病又被分為“髓系白血病”和“淋巴細胞白血病”。之后的幾十年里,科學家們又對白血病進行了更為詳細的分類和分型,但搞清類別無助于白血病的治療。對于這類頑疾,尤其是急性白血病,人們始終沒有找到一種理想的治療方案。白血病也在很長一段時間內,被認為是無解的絕癥。

急性髓系白血病細胞(圖片來源:123RF)

現代化療的誕生

白血病治療領域的一大突破,最初來自一場偶然的意外。在上世紀50年代,醫生們發現給缺乏營養的病人補充葉酸,可以讓他們的造血功能得到恢復。

這一下子就讓人想到了白血病。前面我們提到,在白血病患者的血液里,大量無色或白色的小球體“擠掉”了紅血球的位置,這看起來多么像是造血功能出現異常啊!那么讓這些患者補充葉酸,是不是也能治療白血病呢?

波士頓兒童醫院的西德尼·法伯(Sidney Farber)醫生決心測試這個想法。他招募了一批罹患急性白血病的兒童,并為他們注射了葉酸。隨之,不幸的意外發生了,在病因尚未探明的半個多世紀前,貿然用藥起到了截然相反的效果——葉酸不但沒有阻止白血病的發展,反而加速了白血病的惡化。

痛定思痛,法伯醫生提出了一個新的設想:既然給患者補充葉酸,會促進白血病的惡化。那么,反過來使用葉酸拮抗劑,來抑制葉酸的作用,是不是就可以治療白血病呢?這一次,幸運女神向他露出了微笑。使用一種叫做氨基喋呤(aminopterin)的藥物,法伯醫生成功緩解了白血病的病情,也首度讓人們看到了治療白血病的希望。

用現在的角度看,氨基喋呤是一種化療藥物。因此,法伯醫生也被尊稱為“現代化療之父”。他的發現,開辟了白血病治療的新紀元。

從“黃金療法”到骨髓移植

幸运时时彩盡管法伯醫生最初治療的是另一種白血病,這并不妨礙化療在AML的治療中開花結果。其中,一種被稱為“7+3”的療法脫穎而出,受到了大量醫生們的歡迎。具體來看,這種療法由兩類化療藥物組成,一類是阿糖胞苷(使用7天),另一類常為柔紅霉素(使用3天),“7+3”療法也因此得名。

在過去的40年里,這種化療方法被廣泛用于AML的治療。從效果上看,它能極大地降低患者在確診早期的死亡率。對于30歲以下的年輕患者,這一療法還能取得非常高的總體治愈率。在治療后,能夠存活10年以上的患者超過六成!因此,它也被稱作是治療AML的“黃金療法”。

但黃金療法也有它的局限。高強度的化療雖然能有效地殺傷癌細胞,卻也會給患者帶來極為嚴重的毒副作用。一項統計表明,如果患者年齡超過了75歲,那么在接受治療的30天內,患者的死亡率高達三分之一!因此,這種療法也難稱完美。

化療之外,另一些科學家則在其他領域尋找治療白血病的希望。20世紀60年代,首例人體腎移植大獲成功給科學家帶來了靈感。科學家不禁設想:既然器官可以移植,那么由骨髓產生的造血細胞呢?如果先用什么方法殺死作惡的癌細胞,再將正常造血細胞移植進患者體內,不就能使他們的血液恢復正常,實現治愈疾病的目的了嗎!

美國科學家唐納爾·托馬斯(Edward Donnall Thomas)教授是將這個想法付諸于實踐的第一人。不幸的是,他的嘗試一開始就遭遇了挫折,在第一批進行骨髓移植的6名患者中,只有2名順利完成了移植,并且他們都沒能活過100天。在之后的試驗中,骨髓移植也沒有如理論設想的那般順利發展。從1969年到1974年,接受移植的54位患者沒有一名能夠長期存活……移植后的感染、排斥反應和凝血異常,都有可能危及患者生命。

成功率持續沒有起色,讓當時的主流觀點把骨髓移植看作是白血病治療的一種無奈之舉,也讓患者和醫生聞之色變。但托馬斯教授并沒有因此放棄。盡管54例試驗全部以失敗告終,但其中6位患者的白血病癥狀曾短暫地完全消失,這讓他依舊保有一絲希望。

隨著臨床經驗的積累,醫生們發現術后感染和排斥反應是導致試驗失敗的主要原因,為此他們不斷改善骨髓移植的操作程序,并提高手術的環境和條件。比如:把移植后的患者安置在無菌病房;輸注從馬身上得到的抗胸腺細胞球蛋白來抑制排異反應;將實驗室搬入當時設備先進的癌癥研究中心。

幸运时时彩短短3年后,接受移植的晚期急性白血病患者的生存率終于從0提高到了13%,跨出了從無到有的第一步!此后骨髓移植對白血病的治療效果逐步提升。到上世紀70 年代末,超過一半接受骨髓移植的患者重獲健康。對治療方法有限的AML患者而言,骨髓移植更是成為了治療的“終極大招”。

1988年歐洲骨髓移植研究組織統計的AML患者骨髓移植后無病生存率(圖片來源:諾貝爾獎官網)

可并不是所有患者都能受益于骨髓移植。在實際操作上,醫生們往往會先用化療或放療來清除患者體內的癌細胞。但這些方法“敵我不分”,會對身體造成極大的負擔,不是每一名患者都可以承受。而對于癌細胞沒有被清除干凈的患者,骨髓移植也不能帶給他們幫助。另外,即使在治療條件成熟的今天,骨髓移植也是一種高風險性的手術,存在一定手術失敗和術后復發風險。

幸运时时彩對AML治療的探索又一次走進了困局。

如流星閃過的“魔法子彈”

很少有惡性疾病的治療方法多年保持不變,AML是其中的例外。在之后長達數十年的時間里,化療和骨髓移植是AML患者為數不多的選擇,耐受性差、復發率高依然是懸在AML患者頭上的達克摩斯之劍。綜合來看,患者的5年生存率僅有27%,如果是60歲以上的老年患者,5年生存率更是不到10%,令人絕望。

上世紀80年代之后,分子生物學的快速進步,讓科學家們在微觀世界的探索中取得了新發現。他們找到了一種特殊的蛋白CD33,它只存在于骨髓性白血病細胞上,健康造血細胞上卻沒有它的身影。如果以CD33蛋白為靶發射一顆子彈,就不會發生放、化療下“敵我不分”的情況,而能實現對白血病細胞的精準打擊。

Mylotarg(gemtuzumab ozogamicin)的分子結構(圖片來源:ADCReview.com)

沿著這個思路科學家們不斷鉆研,得到了專殺AML細胞的“魔法子彈”Mylotarg。它是由抗CD33蛋白單克隆抗體和卡奇霉素兩部分組成的抗體偶聯藥物,前者可以與CD33蛋白結合,發揮定位的作用;后者是具有強毒性的細胞毒素,發揮子彈的作用。

早期的臨床試驗表明,相對其副作用,Mylotarg給患者帶來的療效更為顯著。總的來看,30%患者體內的血細胞能夠恢復正常。更讓人驚喜的是,在5年生存率極低的60歲以上老年患者中,有超過四分之一可從Mylotarg的治療中獲益。

2000年,在腫瘤藥物咨詢委員會的建議下,FDA加速批準Mylotarg上市,用于治療60歲以上,首次出現復發的AML患者。對于經不住化療的患者來說,這無疑是個令人欣喜的好消息!然而,在上市后進行的更大規模臨床試驗中,“魔法子彈”的“魔法”不再那么神奇。數據顯示,Mylotarg與化療聯用,并沒有取得比單獨化療更顯著的療效。同時,它的副作用也出現了增加。劇情急轉直下,讓Mylotarg在獲批10年后黯然離開市場。

對癥下藥的幕后功臣

幸运时时彩幸運的是,科學家們從未停下對AML的探索。當業界陷入困頓的時候,基礎科學的進步讓人們對疾病治療有了新的認知。2008年,科學家們對一位AML患者的基因進行了測序,通過與正常基因組進行比對,科學家們最終發現10個可能與AML形成和進展有關的基因突變。值得一提的是,這也是人類首次對癌癥基因組進行完全DNA測序。這一開創性工作,為科學家更好的找到癌癥基因,并對癥下藥提供了新思路。

幸运时时彩此后,隨著全基因組測序技術的發展,研究人員在更大量的樣本中,發現了與AML進展有關,或影響AML預后的基因突變,針對其中關鍵突變的靶向藥物研發也進入了快車道。2017年之后,停滯了40年的AML治療終于迎來了曙光。

幸运时时彩沖破黑暗的“第一道光”,是針對FLT3基因突變的靶向藥物Rydapt。在所有AML患者中,有25-30%的比例攜帶FLT3基因突變。作為一種激酶,當FLT3發生突變時,往往會加速白血病病情的發展,同時增加疾病復發的風險。通過抑制FLT3,Rydapt能夠控制癌細胞的生長,甚至誘導癌細胞死亡。

圖片來源:諾華官方網站

幸运时时彩臨床試驗證實了這一點。科學家們發現,同時使用Rydapt與化療,可以明顯延長患者的生命,使他們的死亡風險降低23%!基于這些結果,FDA批準Rydapt上市治療帶有FLT3基因突變的AML患者。這也體現了基因檢測對于藥物研發和疾病治療的重要性。

快一點,再快一點

幸运时时彩沿襲精準治療理念,更多新藥在研發人員們的努力下加速誕生,來到了患者身邊。在Rydapt獲批的短短幾個月后,由新基(Celgene)與Agios公司合作研發的Idhifa也獲批上市,這款新藥針對的靶點是突變的IDH2蛋白。IDH2蛋白是一種酶,在人體細胞能量代謝中起到了重要催化作用。IDH2基因突變會抑制正常的血細胞發育,導致過多不成熟的血細胞產生。在AML中大約有8%-19%的患者帶有IDH2突變。

幸运时时彩Idhifa是一種IDH2抑制劑,也是首個上市的致癌代謝物合成抑制劑,通過阻斷發生突變的IDH2蛋白,間接起到抑制腫瘤作用。臨床試驗表明,在疾病出現復發、且缺乏有效療法的AML患者中,有23%的比例在Idhifa的治療下,血細胞可以完全恢復正常。要知道在此之前,AML多次復發幾乎和死亡劃等號!

基于臨床中的優異表現,Idhifa曾被FDA授予突破性療法認定,并于2017年8月經優先審評批準上市。2018年,Idhifa還斬獲了有“醫藥幸运时时彩界諾貝爾獎”之稱的蓋倫獎,以表彰它為改善人類健康做出的杰出貢獻。作為Agios的長期合作伙伴,藥明康德也非常高興能夠協助加速Idhifa的上市,讓它造福更多患者。

圖片來源:蓋倫基金會官網

幸运时时彩在Rydapt和Idhifa相繼上市之后,AML治療領域迎來了藥物大爆發。截止2018年底,AML新藥數量已經達到8個,其中既包括多個獲突破性療法認定的靶向藥物,也有40年來化療領域的重大突破,給AML患者群體的生存狀態帶來了改善。

結語

幸运时时彩讓我們回到故事的開篇。在最初接受骨髓移植后,比爾的癥狀一度曾得到過有效控制。但不久后,容易復發的AML又卷土重來,將他逼到了死亡的懸崖邊。更可怕的是,比爾被確診帶有FLT3基因突變,這意味著他的病情進比其他AML患者更快。作為生命的最后一搏,在醫生的推薦下,比爾參加了一項針對FLT3突變的新藥臨床試驗。如果這款新藥不起效,他的生命將只剩下最后幾個月,最多也不超過一年。

但比爾是幸運的。復查結果發現,這款還在研究之中的新藥分子成功殺死了癌細胞。移植入他體內的健康細胞,也成功地從AML的復發中存活了下來。如今,比爾的體內只能檢測到很少的FLT3基因突變。來自捐贈人的細胞,正在他體內源源不斷地生成新的后代,讓比爾得到了治愈。

幸运时时彩化療、骨髓移植、靶向藥物……比爾的故事本身就是半個多世紀來人類智慧的結晶。在見證科學奇跡的同時,我們也對未來充滿期望——目前能夠得到有效治療的患者,比例還不是非常高。面對未來,依然存在大量未竟醫療需求亟待滿足。為此,我們也期待攜手同仁,繼續不懈探索,將更多創新療法帶給全球病患。

參考資料:

[1] Piller G J . Leukaemia - A brief historical review from ancient times to 1950[J]. British Journal of Haematology, 2001, 112(2):282-292.

[2] History of Dana-Farber Cancer Institute,from http://www.dana-farber.org/about-us/history-and-milestones/

[3]Lichtman M A. A historical perspective on the development of the cytarabine (7days) and daunorubicin (3days) treatment regimen for acute myelogenous leukemia: 2013 the 40th anniversary of 7+3.[J]. Blood Cells Mol Dis, 2013, 50(2):119-130.

Thomas ED; Buckner CD; Banaji M; Clift RA; Fefer A; Flournoy N; Goodell BW; Hickman RO; Lerner KG; Neiman PE; Sale GE; Sanders JE; Singer J; Stevens M; Storb R; Weiden PL. One hundred patients with acute leukemia treated by chemotherapy, total body irradiation, and allogeneic marrow transplantation.[J]. Blood, 1977, 49(4):511-533.

[4]Thomas E D, Sanders J E, Flournoy N, et al. Marrow transplantation for patients with acute lymphoblastic leukemia in remission[J]. Blood, 1979, 54(2):468-76.

[5]17年跌宕起伏,首個治療白血病的抗體偶聯藥物終現昔日榮光,5 年存活率提升 20% ,September 4,2017,

from http://www.myzaker.com/article/595b31d81bc8e0471300000c/

[6] 25年來白血病治療首個重大突破!諾華靶向療法今日獲批,April 29, 2017, from http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzAwMDA5NTIxNQ==&mid=2649961266&idx=2&sn=8a94c0987248e12a2820464701c57027&chksm=82e9b5b2b59e3ca424ee22dfa9f7cbf85ea35bf6f17bca8bb8452317aa4fb9425afe95fce80d#rd

[7] 祝賀!“醫藥界諾貝爾獎”揭曉,Agios/新基新藥獲最佳藥品獎, Retrieved November 30, 2018, from http://zhuanlan.zhihu.com/p/47897635

[8] United States Patent 9,512,107, Retrieved December 6, 2016, from http://patft.uspto.gov/netacgi/nph-Parser?d=PALL&p=1&u=%2Fnetahtml%2FPTO%2Fsrchnum.htm&r=1&f=G&l=50&s1=9512107.PN.&OS=PN/9512107&RS=PN/9512107

來源:藥明康德

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