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又一個AD藥物折戟III期臨床,BACE抑制劑全軍覆沒

醫藥 來源:醫谷

近日,衛材與其合作伙伴百健(Biogen)發表一項聯合聲明稱,宣布終止BACE抑制劑Elenbecestat治療早期阿爾茨海默病(AD)的兩項代號為MISSION AD1, MISSIONAD2的III期臨床試驗,雙方表示,這一決定是基于數據安全監測委員會進行的一項安全審查結果,該委員會認為由兩項試驗當前結果的風險-獲益不佳。同時,一起終止的還有Elenbecestat代號為Study 202的II期長期擴展研究。

據了解,MISSION AD1和MISSIONAD2試驗采用了相同的多中心、雙盲、安慰劑對照、平行組設計,在大約2100例輕度認知障礙或輕度阿爾茨海默病(大腦中確定有淀粉樣病變)患者中評估Elenbecestat的治療效果。患者隨機接受每日1次Elenbecestat 50mg或安慰劑,治療24個月,研究主要終點是臨床癡呆評分總和量表(CDR-SB)評分。

幸运时时彩衛材神經病學業務組的首席臨床官Lynn Kramer表示:“我們要感謝參與MISSION AD試驗的患者和家屬以及醫療專業人員。如果沒有他們的貢獻,我們將無法推進老年癡呆癥的研究。我們對這一消息感到非常失望,并打算從這些數據中學習,繼續與患者和調查人員接觸,繼續尋找治療老年癡呆癥的新藥。”

幸运时时彩據了解,Elenbecestat由衛材公司研發,治療由AD所導致的輕度認知損害和輕至中度癡呆癥,2014年,衛材和百健簽署協議,聯合開發Elenbecestat,BACE是Aβ肽產生過程中的關鍵酶,通過靶向抑制BACE,Elenbecestat可降低Aβ的產生,這被認為能夠減少大腦中因毒性寡聚體和原纖維聚集導致的淀粉樣斑塊形成,此前,Elenbecestat已被美國FDA授予快速通道資格,也曾迎來高光時刻,在Study 202的II期臨床研究中,數據顯示,經過18個月的治療,Elenbecestat表現出可接受的安全性和耐受性,除了安全性目標之外,該研究在治療第18個月時還采用淀粉樣體PET評估了患者大腦中β-淀粉樣蛋白(Aβ)的水平以及臨床癥狀方面的功效。數據顯示,與安慰劑組相比,50mg總組在大腦Aβ水平表現出了統計學上的顯著差異。這是首次在輕度認知損害(MCI)至中度AD癡呆患者臨床研究中證實一種BACE抑制劑可對大腦Aβ水平產生顯著的影響,由此,Elenbecestat被寄予厚望。

然而,世事難料,Elenbecestat依然未能逃過大多數AD藥物挺不過III期的“魔咒”。

根據醫藥魔方NextPharma收錄結果,全球29個針對BACE靶點的新藥項目,開發至II期以后階段的項目僅剩Elenbecestat一個,此次Elenbecestat III期臨床試驗的終止也意味著BACE這個阿爾茨海默病新藥靶點全軍覆沒。

另值得一提的是,在衛材和百健聯合開發的AD藥物中,Elenbecestat試驗終止并不是首個。今年3月,衛材和百健宣布終止了aducanumab兩項代號分別為ENGAGE和EMERGE的全球III期研究。終止原因主要是aducanumab對于阿爾茨海默病以及輕度阿爾茨海默病癡呆引起的輕度認知功能損傷沒有改善作用,很可能難以到達主要療效終點。

一直以來,AD類藥物研發可謂是重災區,臨床失敗率高達99.6%,過去20年來在該領域的研究幾乎不斷折戟,除了羅氏,包括禮來、阿斯利康、強生、輝瑞、等制藥巨頭的多個AD藥物均在III期臨床慘遭失敗,僅僅在今年,除了上述衛材和百健合作開發的兩個藥物,還有羅氏的crenezumab均未能挺過III期,這為阿爾茨海默氏癥的新藥研發領域蒙上了厚厚的陰云。

而稍微令人欣慰的的是,我國首個原創的抗阿爾茨海默癥新藥GV-971,一期、二期、三期臨床均已平安渡過,尤其是其三期臨床結果令人鼓舞。

在去年10月份召開的第11屆國際阿爾茨海默癥臨床試驗大會上,公布的GV-971三期臨床研究結果顯示,GV-971能明顯改善AD患者認知功能障礙,與安慰劑組相比,ADAS-cog12量表平均改善值為2.54,具有極其顯著的統計學意義(p<0.0001),在疾病嚴重程度偏重的亞組中(MMSE量表評分在11-14)療效尤為顯著,與安慰劑組相比,ADAS-cog12量表平均改善值為4.55。GV-971對次要療效指標 CIBIC-plus具有明顯改善趨勢(p=0.059);但對ADCS-ADL量表和NPI問卷尚未觀察到統計學意義。GV-971組和安慰劑組相比,其不良事件或嚴重不良事件的發生率無顯著統計學差異,GV-971安全性好,耐受性強。

GV-971作為少數能挺過III期的AD藥物,早于去年就遞交的新藥上市申請中也在有序推進中,有分析人士預測,GV-971有望成為全球首個糖類多靶抗阿爾茨海默癥創新藥物。

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