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重大發現!10種抗癌藥“機制有誤”,7種正在進行人體試驗

醫藥 來源: 作者:曼話

近年來,許多靶向驅動腫瘤生長的特定蛋白質的藥物取得了顯著的成功,如治療白血病的藥物格列衛。目前,仍有大量這類藥物正處于臨床前或臨床開發階段。然而,9月11日,來自冷泉港實驗室的研究團隊發表在Science Translational Medicine 上的封面論文[1]卻發現,有10種抗癌候選藥物并未靶向目標蛋白。在利用基因編輯工具CRISPR消除這些抗癌藥假定的靶蛋白后,它們依然能殺死腫瘤細胞,表明這些藥物是通過與其它分子相互作用來抑制癌癥的。尤其值得一提的是,“作用機制被誤解”的這10種抗癌藥中,有7種已被用于總計29項臨床試驗,這些試驗計劃招募1000多例患者。

為什么這些抗癌藥會靶向“錯誤”的蛋白呢?這要從一種被稱為RNA干擾(RNAi)的技術說起。在CRISPR技術之前,大多數科學家利用RNA干擾來擾亂一種特定蛋白的產生。通過這種技術,他們鑒定出了一些對癌細胞生長至關重要的蛋白,也就是假定的靶點。不過,RNA干擾技術存在的一個問題是,它在干擾特定目標蛋白產生的同時,有時也會影響人類細胞中其它蛋白的產生。

幾年前,在能夠完全破壞或消除一種特定基因的基因編輯工具CRISPR興起后,冷泉港實驗室的癌癥生物學家Jason Sheltzer及其同事開始嘗試利用該技術來阻止癌細胞中一種名為MELK的蛋白質的產生(此前已有數十篇學術論文表明MELK對癌細胞存活絕對至關重要)。當時已有多家公司正在開發MELK抑制劑作為抗癌藥。但令研究小組驚訝的是,他們不僅發現,缺乏MELK的癌細胞仍能生長,還發現被認為靶向MELK的一種藥物仍能夠阻止癌細胞生長。前者似乎表明,MELK并不是癌細胞生長所必需的(即MELK并不是理想的抗癌藥物靶點),后者則顯示,MELK抑制劑這類藥物可能影響對癌細胞生長至關重要的其它蛋白,也就是其靶點“另有其人”。

這一發現讓Sheltzer實驗室開始思考,是不是還有其它靶向經RNA干擾發現的靶蛋白的藥物也存在類似的問題——假定的靶點并不是藥物真正作用的靶點。研究團隊最終鎖定了靶向6種不同蛋白的10種藥物(下圖)。這6種蛋白質有些可驅動癌細胞增殖,有些可控制癌基因活性。

圖片來源:Science

當科學家們利用CRISPR技術敲除不同癌細胞系中表達這些蛋白質的基因后,癌細胞依然保持生長,表明最初的RNA干擾分析產生了誤導,即這6種蛋白質并不是癌細胞生長所必需的。更有趣的是,當研究團隊利用靶向這些蛋白的藥物處理缺乏這些蛋白的癌細胞時,癌細胞還是死亡了。這表明,這些藥物顯然是通過其它機制來發揮抗癌作用。

多種抗癌藥的靶點依賴性細胞殺傷(圖片來源:Science Translational Medicine )

那么,這些藥物的真正作用機制是什么呢?這是Sheltzer團隊接下來想要解決的問題。研究中,他們發現,一種目前處于臨床前研究階段、被認為會阻斷名為PBK的蛋白質(該蛋白有助于癌細胞分裂)的抗癌候選藥物OTS964實際上阻斷了名為CDK11的蛋白質(該蛋白在癌細胞增殖中發揮著不同的作用)的功能。Sheltzer認為這個發現“令人興奮”,因為其它CDKs抑制劑對乳腺癌的治療效果很好,因此靶向CDK11可能是一個新的選擇。

發現CDK11是抗癌藥OTS964的靶點

(圖片來源:Science Translational Medicine )

幸运时时彩Sheltzer等人的這一發現一經發表就引發了強烈關注,Science、Nature、THE SCIENTIST、GEN等雜志和媒體均報道及評論了這一成果。Dana-Farber癌癥研究所的William Kaelin在接受Science采訪時表示,這是一項非常棒的工作,它幫助解釋了為什么許多抗癌藥在臨床試驗中會失敗,且給藥物研發領域帶來了非常有價值的一次探討:該研究讓很多癌癥研究人員對利用RNA干擾鑒定潛在的靶點產生了懷疑。盡管MD Anderson癌癥中心的Traver Hart認為,這項研究的結果應該用多種技術進行檢驗,因為CRISPR也可能產生脫靶效應(即,編輯了非目標基因),但他贊同,由RNA干擾技術帶來的“假靶點”應該從藥物研發管線中清除掉。

總結來說,Sheltzer團隊認為,靶點不明確的藥物有可能會傷害正常細胞,從而增加毒副作用的風險。他們希望,這一發現不僅能夠幫助糾正這10種抗癌藥的作用機制,從而使它們能夠更好地成藥(找到藥物真正的作用機制可幫助醫生更好地匹配患者),同時,也能讓業內人士意識到利用RNA干擾鑒定藥物靶點可能存在的這類風險。

幸运时时彩最后,需要強調的是,Sheltzer并不認為,他們的這一發現需要使人懷疑已經上市的靶向抗癌藥,因為,大多數這類藥物都有其它令人信服的證據表明它們擊中了正確的蛋白質。

幸运时时彩來源:醫藥魔方   作者:曼話

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