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首開先河!明星抗癌療法CAR-T還能治療心臟病

醫藥 來源:學術經緯

幸运时时彩心血管疾病和癌癥,是全世界“數一數二”的健康殺手。如果有一種療法可以同時劍指兩大殺手,無疑將造福無數患者。

幸运时时彩頂尖學術期刊《自然》今天上線了一篇重磅研究,來自美國賓夕法尼亞大學的科學家們展示了一種癌癥免疫療法治療心臟病的巨大潛力。利用經基因改造的免疫細胞,研究人員幫助高血壓性心臟病小鼠恢復心臟功能。這項結果為開發心臟病免疫療法提供了概念驗證。

幸运时时彩說到CAR-T細胞,很多人知道它是抗癌領域迅速崛起的一項新療法。簡單來說,這種治療的原理是通過基因工程的改造,讓癌癥患者的免疫T細胞裝上識別癌細胞的“嵌合抗原受體”(簡稱CAR),從而精準摧毀癌細胞。CAR-T細胞療法已被美國食品藥品監督管理局(FDA)批準用于治療一些白血病和淋巴瘤,取得了卓越的療效。

“用患者自己的細胞來對抗癌癥,是過去十年里最有前景的研究突破之一。” 此次研究的通訊作者Jonathan Epstein教授說。不過,作為世界知名的心臟病專家,他對CAR-T細胞療法的興趣和別人不同:“讓我們興奮的是,我們能利用同樣類型的技術來解決其他廣泛的常見病。”

幸运时时彩心臟病就是一類最為常見的疾病。在很多類型的心臟病中,患者常會出現一種叫作“心肌纖維化”(cardiac fibrosis)的情況,心臟內會因此形成瘢痕。過度心肌纖維化導致心臟彈性下降,影響心臟供血功能,是心血管疾病發病和死亡的重要原因。

然而,目前沒有直接針對過度心肌纖維化的療法,也很少有干預措施可以改善這類患者的心臟功能。

幸运时时彩Epstein教授領銜的研究團隊嘗試用CAR-T細胞療法來填補這一空白。從心肌纖維化的產生原因來看,是構成心臟的重要細胞——成纖維細胞在慢性炎癥或心臟受損后發生了活化,造成細胞外基質沉積。如果去除活化的心臟成纖維細胞,可以緩解心臟僵硬。

心肌纖維化(圖片來源:參考資料)

幸运时时彩順著這一思路,研究團隊開始設計靶向和去除活化成纖維細胞的工程化T細胞。

第一步,研究人員在小鼠模型上展開概念驗證。利用遺傳學方法,他們讓小鼠的心肌成纖維細胞上表達一種人工抗原。在用試劑處理后,這些小鼠出現的癥狀與高血壓引起的心臟病類似,包括左心室肥大、收縮和舒張功能障礙,以及多處心肌纖維化。

隨后,研究團隊用工程化T細胞處理了一組小鼠。這些T細胞的表面帶有相應受體,理論上可以特異靶向那些表達了人工抗原的成纖維細胞。經過4周,接受“治療”的小鼠表現出心臟纖維化顯著少于對照的可喜現象。

幸运时时彩驗證這種策略的可行性后,研究人員開始尋找真正由活化成纖維細胞特異表達的蛋白,作為細胞療法的靶標。為此,他們首先利用RNA序列數據庫,分析心臟病患者和健康人的心臟成纖維細胞在基因表達上有什么顯著差別,從中找出了一種候選靶蛋白:成纖維細胞活化蛋白(FAP)。

肥厚型心肌病(HCM)和擴展型心肌病(DCM)患者的心臟內FAP蛋白表達量顯著偏高(圖片來源:參考資料[1])

接著,利用和抗癌CAR-T細胞相同的原理,研究者將T細胞設計為靶向FAP的CAR-T細胞,分兩次輸注到高血壓性心臟病模型小鼠體內。

幸运时时彩治療結果非常明顯!改造后的CAR-T細胞可以識別FAP蛋白,并顯著減少了心肌纖維化。不僅如此,小鼠心臟的收縮和舒張功能也在4周時間內得到了改善。

FAP CAR-T細胞靶向心肌纖維化(圖片來源:參考資料)

幸运时时彩“我們的研究結果表明,工程化T細胞或許不止用于治療癌癥,還可以拓展成為心臟病的有效療法。”第一作者Haig Aghajanian博士總結道。

幸运时时彩盡管已從細胞因子水平、心肌毒性相關基因的表達等多方面在小鼠模型上檢驗了安全性,作者仍指出,在用于治療人類心臟病之前,需要做更多的工作來最大程度地降低安全風險,并確定本研究鑒定出的蛋白是否是最佳治療靶標。

幸运时时彩無論如何,這一首開先河的研究讓我們看到了新興免疫療法在治療心臟病上的廣闊前景,我們期待后續研究的結果。

參考資料

[1] Haig Aghajanian et al., (2019) Targeting cardiac fibrosis with engineered T cells. Nature. DOI: 10.1038/s41586-019-1546-z

[2] Svenja Hinderer, Katja Schenke-Layland (2019) Cardiac fibrosis – A short review of causes and therapeutic strategies. Advanced Drug Delivery Reviews

[3] CAR T-Cell Therapy May Be Harnessed to Treat Heart Disease. Retrieved Sep. 12, 2019

來源:學術經緯

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