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圖表匯總:實體瘤CAR-T當前的挑戰、策略和臨床試驗

醫藥 來源: 作者:陳婉儀

幸运时时彩嵌合抗原受體(CAR)T細胞是一種令人興奮的、新的癌癥治療方式,迄今為止,全球范圍內已有兩種靶向CD19的CAR-T療法成功上市,用于治療某些B細胞惡性腫瘤。

CAR-T療法在血液惡性腫瘤中的成功案例,孕育了將這些“活性藥物”的使用擴展到實體瘤的希望。每年實體瘤的新發病例遠超血液腫瘤,但在CAR-T臨床試驗中占主角的仍然是血液腫瘤,并且CAR-T在血液學環境中的成功尚未轉化為實體腫瘤環境中的顯著水平的客觀臨床反應。


預測2019年美國新發癌癥病例的比例(左)和CAR-T臨床試驗針對的癌癥類別(右)(圖片來源:BioDrugs)

關鍵點:

大約三分之一正在進行的CAR-T臨床試驗評估用于治療實體瘤;

靶向實體瘤的CAR-T療法尚未表現出與血液癌癥相似的臨床反應;

幸运时时彩CAR-T領域的當前焦點是開發用于克服免疫抑制性腫瘤環境、腫瘤可及性和浸潤以及CAR-T功能優化的方法和技術,以改善實體瘤的治療。

實體瘤障礙

幸运时时彩CD19特異性CAR-T令人印象深刻的臨床反應可能依賴于腫瘤細胞上靶向抗原的高水平表達以及淋巴癌細胞的外周分布,從而實現T細胞介導的消除的可及性和易感性。

幸运时时彩與B細胞惡性腫瘤不同,實體瘤塑造的腫瘤微環境(TME)不僅限制淋巴細胞的轉運和浸潤,還下調了它們在腫瘤部位的活性、擴增和持久性。TME代表由異常脈管系統、基質細胞、免疫細胞(包括調節性T細胞[Tregs]/髓樣抑制細胞[MDSCs]/腫瘤相關巨噬細胞[TAM])和細胞外基質形成的錯綜復雜的細胞和分子免疫抑制網絡,其特征是氧化應激、營養耗竭、酸性pH和缺氧。

除了免疫抑制性TME和缺乏獨特和均質表達的腫瘤抗原之外,實體瘤中癌細胞群的固有可塑性和靶抗原丟失變體的選擇性生長增加了額外的復雜性,為CAR-T療法的有效性提供了進一步的挑戰。

策略

為了應對這些挑戰,額外工程和聯合療法的使用有可能賦予CAR-T細胞治療產品克服TME免疫抑制所必需的新特性。然而,由于實體瘤具有累積防御保護其免受免疫攻擊,因此僅消除一種抑制因素可能不會使CAR-T的整體有效性中發生顯著變化。

幸运时时彩為了應對這些挑戰,對CAR-T的額外工程和聯合療法的使用有可能賦予細胞治療產品克服TME免疫抑制所必需的新特性。然而,由于實體瘤具有累積防御保護其免受免疫攻擊,因此僅消除一種抑制因素可能不會使CAR-T的整體有效性中發生顯著變化。

此外,至關重要的是,增強CAR-T功能的努力不應損害安全性,理想情況下還應結合嚴格的工具,以便在部署到患者體內后對其活動和持久性進行空間和時間控制。

下表描述了一些CAR-T治療實體瘤的策略,其重點是同時解決多個逃避機制并廣泛適用于不同的實體瘤適應癥。


實體瘤CAR-T臨床試驗概況

幸运时时彩截至2019年5月,在ClinicalTrials.gov注冊的大約總共510個CAR-T臨床試驗中,160個已完成或正在進行的CAR-T臨床試驗針對實體瘤,其中64%在I期,30%在I/II期,3%在II期,2%是長期隨訪,1%是回顧性研究。

研究最多的靶點是間皮素(mesothelin)、GD2(二唾液酸神經節苷脂)、HER2(表皮生長因子受體2)、MUC1(粘蛋白1)、CEA(癌胚抗原)、GPC3(磷脂酰肌醇蛋白聚糖3)和EGFRvIII(表皮生長因子受體[EGFR]的變體III)。


針對實體瘤的CAR-T臨床試驗 (按靶點和階段)(圖片來源:BioDrugs)


結語

近年來,科學家們已經做出了相當大的努力來開發新的方法來克服實體瘤障礙,并采用優化策略用于針對這些特定適應癥的CAR-T療法。盡管有一些積極的結果,但幾乎沒有證據表明CAR-T療法可以作為實體瘤患者的標準治療選擇。因此,一個關鍵問題是,在使用個別優化策略的情況下,當前CAR-T結構是否能夠繞過所有障礙?或者,這些CAR-T是否需要在其架構中進行額外的根本性改變,以最終實現對抗實體瘤的使命?我們期待著,越來越多的臨床前/臨床數據能拼湊成一幅完整的拼圖,展示CAR-T治療實體瘤的真實能力。

參考出處:

Springuel, L., Lonez, C., Alexandre, B. et al. BioDrugs(2019). http://doi.org/10.1007/s40259-019-00368-z

來源:醫麥客   作者:陳婉儀

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