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基于T/巨噬/NK細胞,這些腫瘤免疫調節通路極受關注

醫藥 來源: 作者:江江

目前,腫瘤免疫療法越來越體現出它的優越性。主要從兩方面入手:1)減少腫瘤靶向結合的非特異性,減少治療過程對正常細胞的殺傷,盡可能地將免疫系統引起的細胞毒性局限在腫瘤組織中(靶向藥物)。2)解除腫瘤細胞和免疫細胞之間的免疫負調控,提高免疫細胞對腫瘤細胞的細胞毒性(免疫負調控抑制),使腫瘤殺傷單抗藥物的腫瘤殺傷作用更能發揮威力。

從2011年第一代免疫抑制劑ipilimumab(商品名:Yervoy),一種阻斷細胞毒性T淋巴細胞抗原4(CTLA 4)并可誘發持續抗腫瘤反應的單克隆抗體,獲得FDA批準,各大企業和學術界紛紛把目光聚集在腫瘤免疫治療。

而腫瘤微環境中PD-L1高表達,缺少殺傷性T細胞、調節性T細胞積累、腫瘤相關巨噬細胞和髓源性抑制細胞的聚集,以及抑制性分子、細胞因子、代謝產物的上調,免疫刺激分子的下調等,都能成為腫瘤免疫治療的新思路。其中最具代表性的是新一代免疫檢查點抑制劑PD-1/L1抗體的面世,使得多種腫瘤免疫治療方式呈井噴式發展,更多腫瘤相關免疫調節通路的開發也顯得尤為重要。

目前已有多種免疫調節靶點受到業內的關注,其中最具代表性的PD-1/L1通路和CTLA 4靶點已具有上市產品,其余部分靶點也已開發出了處于臨床試驗階段的新藥。下面將通過T細胞,腫瘤相關巨噬細胞(TAMs)和NK細胞分別來展開目前極具潛力的腫瘤免疫調節通路。(由于生物信號通路復雜且相互影響,此處分類僅為了方便闡述,不具有絕對性。)

T細胞免疫調控

PD-1/L1通路

PD-1/L1通路或許是大家目前最熟悉的腫瘤免疫調節通路。PD-1(程序性死亡受體1,CD279)蛋白,屬于免疫球蛋白超家族中CD28家族,其內源配體(PD-L1、PD-L2)屬于B7家族。PD-L1與PD-1結合后負調控T細胞免疫功能,因而被稱為免疫檢查點(immune checkpoint ),也是最重要的外周T細胞抑制性免疫檢查點。正常人體組織中低表達PD-L1,以維持免疫耐受、避免自身免疫反應。

幸运时时彩惡性腫瘤細胞具有較多的全基因組突變和新抗原,T細胞浸潤到腫瘤組織中能夠識別;但腫瘤細胞通過高表達PD-L1(或釋放PD-L1可溶性變體、外泌體)抑制T細胞免疫功能,形成免疫抑制型腫瘤免疫微環境(TME )。通過抗PD-1或PD-L1抗體阻斷PD-1/PD-L1信號通路,可以恢復T細胞免疫功能,識別和殺傷腫瘤細胞。

目前FDA共批準了6款PD-1/L1 單抗藥物:

默沙東的 Keytruda(PD-1)

百時美施貴寶(BMS )的 Opdivo(PD-1)

賽諾菲(Sanofi)和再生元(Regeneron)聯合開發的Libtayo(PD-1)

幸运时时彩羅氏的 Tecentriq(PD-L1)

幸运时时彩輝瑞和默克聯合推出的Bavencio(PD-L1)

幸运时时彩阿斯利康的 Imfinzi(PD-L1)

國內目前有5款PD-1產品已上市:

默沙東(MSD)的 Keytruda

百時美施貴寶 (BMS)的 Opdivo

幸运时时彩君實生物的特瑞普利單抗

信達生物的信迪利單抗

恒瑞醫藥的卡瑞利珠單抗

幸运时时彩另外阿斯利康PD-L1單抗以及羅氏PD-L1單抗已處于上市申請階段。

CTLA-4

細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4(CTLA-4)是發現比較早的免疫蛋白,在20世紀90年代,科學家發現CTLA-4的缺失會導致大量淋巴細胞增殖。CTLA-4在T細胞表面表達,并調節T細胞早期階段活化的幅度。CTLA-4與T細胞表面的協同刺激分子(CD28),具有高度的同源性,擁有相同的配體CD86(B7-2)或CD80(B7-1),可功能卻相反。CTLA-4與B7分子結合會抑制T細胞的活化。因此阻斷免疫檢查點B7/CTLA-4,可以增強腫瘤特異性T細胞激活作用。

CTLA-4也通過激活CD8+T細胞來表達,這一過程中,其抑制輔助T細胞的下游活性,并增強調節(TREG)細胞的免疫抑制活性。CTLA?4主要調節淋巴器官在成熟早期的T細胞活化,移除CTLA-4抑制機制的抗體,僅針對已被抗原激發的T細胞,而不是在所有T細胞,這有助于選擇性靶向腫瘤細胞。

Yervoy(Ipilimumab)

已經上市的CTLA-4抑制劑有百時美施貴寶的Yervoy(Ipilimumab),是一種全人CTLA-4單克隆抗體,能結合CTLA-4以阻止CTLA-4與其配體(CD80和CD86)的結合。2011年3月25日獲得FDA批準,靜脈注射治療黑色素瘤。同年7月13日獲得EMA批準。目前 Ipilimumab已經獲批7個適應癥,其中三個是單獨使用,4個為組合療法。

幸运时时彩此外,阿斯利康的Tremelimumab(CTLA-4單抗)和Agenus公司的CTLA-4抗體 (AGEN1884) 也正處于多項臨床試驗中。目前,包括Yervoy在內的CTLA-4單抗大多與PD-1/L1聯合使用。

KN046

江蘇康寧杰瑞全球首創的人源化PD-L1-CTLA-4雙特異性抗體(KN046)去年在澳大利亞和中國同步開展的Ⅰ期臨床試驗,已初步驗證了KN046具備較好的安全性和有效性。今年中上旬,在中國陸續啟動了非小細胞肺癌和食管癌的Ⅱ期臨床試驗以及三陰性乳腺癌的Ib/Ⅱ期臨床試驗。

AK104

幸运时时彩今年4月,康方生物醫藥的抗PD-1/CTLA-4雙特異抗體新藥——AK104的IND申請獲得FDA批準,將在美國開展針對多種惡性腫瘤的臨床試驗。此前,AK104已在澳洲完成Ia期劑量爬坡臨床研究,在中國已啟動Ib/II期臨床試驗,主要評估AK104單藥治療晚期實體瘤和AK104聯合標準化療一線治療針對不可手術切除的晚期或轉移性胃腺癌或胃食管結合部腺癌患者的有效性和安全性。AK104是全球首個進入臨床試驗的PD-1/CTLA-4雙特異抗體。

LAG-3/FGL1

幸运时时彩2018年12月21日,陳列平教授領導的研究團隊在Cell 上發表了以“Fibrinogen-like Protein 1 Is a Major Immune Inhibitory Ligand of LAG-3”為題的文章,發現了一種和 PD-1/PD-L1 機制相似的全新的腫瘤免疫逃逸機制,此次發現的 LAG-3 作用機制也具有巨大的臨床應用前景。

LAG-3 其實最早發現于 2003 年,當時的研究人員發現這種名為淋巴細胞活化基因 3(LAG-3)其作為受體具有很強的免疫抑制作用。當這個“信號燈”被激活時,它能夠使 CD4 和 CD8+T 細胞及時“猛踩急剎車”,大大減少這些細胞的增殖、活化及減弱整個免疫功能的發揮。雖然這一分子的主要作用早已被明確,但其配體一直存在著較大的爭議,也就是說,究竟是誰猛踩了“免疫剎車”,亮起了免疫“紅燈”我們不得而知。

幸运时时彩為此,陳列平教授的研究團隊開發了一項全新的篩選系統——Genome-scale receptor array(GSRA)技術,篩到了一個關鍵分子類纖維蛋白原蛋白 1(Fibrinogen-like Protein 1,FGL1),隨后研究人員提純了這一分子,通過親和力分析研究證明,LAG-3 與 FGL1 具有十分強的親和力。同時也證實了FGL1 這種分子在乳腺癌、結腸癌等多種腫瘤中高表達,FGL1 與 LAG-3 的結合確實會導致免疫系統“忽略”腫瘤組織的存在。研究結果顯示,不論是通過基因敲除還是抗體阻斷,阻斷FGL1-LAG-3相互作用都可以通過刺激腫瘤微環境中T細胞的活化和增值來提高機體對腫瘤的免疫與清除。

LAG-3單抗

幸运时时彩2019年8月23日,根據國家藥監局藥品審評中心(CDE)官網消息,恒瑞醫藥抗LAG-3單抗SHR-1802的臨床試驗申請獲承辦受理。目前全球相同靶點的單抗產品尚未上市,國外百時美施貴寶、諾華制藥、默沙東等,國內億騰景昂藥業、信達生物、維立志博生物等已經開展LAG-3單抗單藥使用以及聯合用藥的臨床研究。詳情請見重磅!恒瑞抗LAG-3單抗IND申請獲受理,億騰景昂、信達、維立志博相關產品已獲批臨床丨醫麥猛爆料

FGL2

幸运时时彩2019年1月29日,德州大學安德森癌癥中心研究團隊在《Nature Communications》上發表一篇名為“FGL2 promotes tumor progression in the CNSby suppressing CD103+ dendritic cell differentiation”的研究論文。發現纖維蛋白原樣蛋白2(FGL2)在膠質瘤干細胞和原發性膠質母細胞瘤(GBM)細胞中高度表達,并且該研究結果表明FGL2是CD103+樹突狀細胞分化的主要抑制因子,或是腫瘤免疫的重要靶點,這也為抑制腦腫瘤中FGL2的治療提供了理論依據。

幸运时时彩CD103樹突細胞是觸發腫瘤殺傷T細胞活化所必需的,該研究發現FGL2通過阻斷粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子GM-CSF信號傳導抑制CD103 樹突狀細胞分化和腦內的T細胞功能發揮,在該研究中,將膠質瘤中表達FGL 2的基因完全敲除后,小鼠腫瘤明顯縮小。

Siglec-15

2019年3月5日,來自耶魯大學的陳列平教授團隊在Nature Medicine 上發表了題為Siglec-15 as an immune suppressor and potential target for normalization cancer immunotherapy 的研究論文 ,通過該團隊構建的一個高通量功能篩選系統(genome-scale T cell activity array, TCAA,在體外識別調節T細胞活性的細胞表面分子),發現了一個全新的、廣泛存在于多種腫瘤中的免疫抑制分子Siglec-15,其可以持續抑制T細胞的活性,進而使得癌癥生長。

研究表明,Siglec-15在腫瘤微環境中的M2型巨噬細胞以及在包括肺癌、卵巢癌和頭頸癌等在內多種人體腫瘤細胞中的表達上調。并通過TCAA發現,Siglec-15作為主要在TME(腫瘤微環境)中運行的免疫抑制分子,能夠以獨立于B7-H1(PD-L1)/PD-1通路的方式調節免疫抑制。

實驗證明,Siglec-15在體外和體內都能抑制抗原特異性T細胞反應。阻斷Siglec-15之后,腫瘤中的CD8+T細胞和NK細胞顯著增加,而Treg、CD4+T細胞、自然殺傷T細胞和B細胞沒有增加,并且CD8+T細胞的IFN-γ等細胞因子的產生能力也顯著提升。

幸运时时彩另外研究還強調,由于Siglec-15在正常組織中表達有限,且更多的在腫瘤細胞中出現上調,該研究中的Siglec-15敲除小鼠未發生自身免疫或其他疾病,表明Siglec-15抑制可能不會引起正常細胞的不良反應,因此Siglec-15抑制劑療法可能更加具有靶向性,而且也更加的安全。

NC318

幸运时时彩2015年陳列平博士和Michael Richman創立了NextCure,專注開發下一代針對癌癥和其他疾病的免疫療法。2019年5月8日,NextCure Inc. (NXTC)在納斯達克IPO上市。NextCure的核心戰略是利用其FIND-IO技術平臺持續推出靶向區分于PD-1 / PD-L1的免疫抑制通路的蛋白藥。這些藥物可以在對PD-1/ PD-L1抑制劑無應答的腫瘤患者(約占癌癥病例的60-70%)中,解禁免疫系統,使其攻擊、清除腫瘤。 簡而言之,FIND-IO?的目的是發現與免疫相關的“新靶點、新細胞”,從而推出first-in-class腫瘤免疫藥物或免疫調節藥物。

幸运时时彩NextCure管線中的領頭候選藥物NC318和NC410就是是通過這一平臺或其前身技術研發出來的,目前處于臨床開發階段。其中NC318是一個針對Siglec-15 (S15)靶點的人源化單克隆抗體藥。目前正在一個1/2期臨床試驗(編號:NCT03665285)中被評估。該試驗針對晚期或轉移性實體瘤,包括卵巢癌,非小細胞肺癌(NSCLC),以及頭頸部鱗狀細胞癌等。主要目的是測試NC318的安全性和耐受性,確定最大耐受劑量或藥理活性劑量,并初步評估療效。NextCure預計將在2019年第四季度完成試驗的1期部分,并在2020年第四季度完成2期部分。

Siglec-9

幸运时时彩2018年,《Journal of Clinical Investigation》雜志介紹了一個全新的免疫檢查點Siglec-9。該研究通過分析非小細胞肺癌腫瘤中Siglec(唾液酸結合性免疫球蛋白樣凝集素)的表達情況,結果顯示Siglecs在NK和髓細胞上大量表達,但同時也發現在腫瘤浸潤的T細胞,包括CD4+和CD8+T細胞上的表達水平要顯著的升高,這其中Siglec-9是最為突出的一個。

幸运时时彩在Siglec-9轉基因小鼠中,T細胞表面的Siglec-9可以結合鼠腫瘤細胞表面的唾液酸化配體,MC38腫瘤生長速度顯著增加。這些結果都支持Siglec-9在T細胞表面發揮檢查點作用介導腫瘤的免疫逃逸。專注NK細胞信號通路的Innate pharma目前正在開展該靶點的藥物開發。2018年AACR展示了臨床前結果,初步結果顯示Siglec-9抗體可以增強NK細胞的殺傷活性。

DHX37

2019年8月22日,來自耶魯大學的陳斯迪研究團隊在Cell上發表名為“Systematic Immunotherapy Target Discovery Using Genome-Scale In Vivo CRISPR Screens in CD8 T Cells”的文章。該研究開發出新型篩選CD8+T細胞上與腫瘤治療相關基因的CRISPR系統,以此找到解決免疫抑制的新靶點,該研究團隊對CD8+ T細胞的全基因組進行了篩選,并找到與腫瘤浸潤相關以及發揮CD8+ T細胞毒性殺傷的關鍵基因,一種名為DHX37腫瘤免疫治療新靶點。

幸运时时彩DHX37能抑制CD8殺傷T細胞對小鼠腫瘤的反應,敲除CD8+ T細胞中該基因后,CD8+ T細胞在體內具有更強的腫瘤殺傷能力,并延緩腫瘤的生長速度。此外,DHX37在耗竭T細胞中有更高的表達,敲除了Dhx37的CD8+ T細胞能表達更高水平的與T細胞激活和耗竭相關的分子標志物,如CD69, CD27, Pd-1, Lag3和Tim-3,而且在抗原刺激后有更強的分泌Ifnγ和GzmB的能力。

腫瘤相關巨噬細胞免疫調控

縱觀近年來基于腫瘤相關巨噬細胞(TAMs)的腫瘤免疫治療,以斯坦福大學的Irving Weissman教授發現的一系列“別吃我”信號通路為主(CD47 -SIRPα、MHC I-LILRB1、CD24-Siglec-10),無論是靶向腫瘤還是巨噬細胞,探索盡可能特異性的靶點或方式,避免接觸健康組織,一直是科學家們努力的方向。

經典的CD47 -SIRPα信號

2009年,斯坦福大學的Irving Weissman教授在同期Cell上刊登兩篇文章,詳細的闡述了分布在細胞表面的CD47的作用,發現了“don’t eat me(不要吃我)”的信號。他的研究小組發現,幾乎所有的癌細胞表面都有高水平的CD47分子,CD47通過與巨噬細胞表面與一種名為SIRPα的蛋白質結合,抑制了它們殺死癌細胞的能力。

然而,CD47廣泛分布于人體各種細胞中,是細胞進化出的一種自我保護機制(可以和巨噬細胞表面的SIRPα相結合),因此,阻斷CD47首先需要更大的治療劑量以實現癌細胞上足夠的受體占據,另外,簡單的阻斷CD47誘導吞噬會引起貧血等潛在的脫靶毒性。

CD47單抗

幸运时时彩目前,阻斷CD47依然是一種很有前景的癌癥治療策略,一些研究表明,使用抗CD47單克隆抗體阻斷CD47 -SIRPα信號通路可以促進體外和體內抗腫瘤活性。但脫靶毒性是這種方式的普遍局限性,也是各研發公司CD47產品的主要優化方向。

幸运时时彩Tioma Therapeutics、Forty Seven、Celgene和Trillium Therapeutics等公司正在開發CD47抗體。國內方面,CD47單抗已經進入臨床試驗,包括恒瑞的SHR-1603和信達的IBI188以及天境生物的TJC4。

SIRP-α檢查點抑制劑

幸运时时彩2018年4月,世界上最大的私有制藥企業—勃林格殷格翰公司(Boehringer Ingelheim,BI)和OSE Immunotherapeutics,宣布了一項可能超過11億歐元(約14億美元)的全球獨家合作和許可協議。根據該協議的條款,勃林格殷格翰獲得了后者在研的SIRP-α(CD47受體)拮抗劑OSE-172的全球開發、注冊和推廣權利。

值得注意的是,OSE Immunotherapeutics是第一個將骨髓細胞的SIRP-α作為靶點的公司。

OSE-172是一種靶向在骨髓譜系細胞中表達的SIRP-α的單克隆抗體。其中SIRP-α是由骨髓譜系細胞如-DC、TAM和髓源性抑制細胞(MDSC)表達的受體。以SIRP-α為靶點,OSE-172能夠阻止配體CD47結合并觸發SIRP-α的細胞抑制效應。

雙特異性抗體

幸运时时彩2019年2月26日,TG Therapeutics宣布啟動其用于復發或難治性B細胞淋巴瘤患者的抗CD47/CD19雙特異性抗體TG-1801的第一階段人體臨床試驗,它也是目前首個啟動一期臨床試驗的抗CD47/CD19雙特異性抗體。CD19是目前研究B細胞淋巴瘤的熱點靶點,其在B細胞惡性腫瘤中廣泛表達。CD47在紅細胞和血小板正常細胞中普遍表達。通過同時靶向CD47和CD19,TG-1801有可能克服現有CD47靶向治療的局限性,避免不加選擇地阻斷CD47從而導致對健康細胞的副作用。

宜明昂科在研的CD47/CD20雙靶點抗體-受體重組蛋白(IMM0306)的動物實驗顯示:IMM0306不與人紅細胞結合,不誘導T細胞凋亡,在較低劑量(1.5mg/kg)即可清除淋巴瘤,具有較大臨床開發前景。中試規模產量達到4g/L以上,最后得率高達60%。

激活+解除抑制

2019年1月21日,賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院的Gregory L. Beatty博士團隊發表在Nature Immunology上研究表示,巨噬細胞在開始工作之前需要被激活,通過CpG寡脫氧核苷酸(Toll樣受體9激動劑)刺激可引起巨噬細胞中心碳代謝的變化,從而實現抗腫瘤活性。之后再抑制CD47,可以降低與癌癥作斗爭所需的門檻。提出了一種激活+解除抑制的“雙管齊下”的治療方式。

第二個“別吃我”信號MHC I-LILRB1

2017年11月27日,Irving Weissman教授領導的一項重磅研究發表在Nature Immunology上,揭示了癌細胞上的第二個“don’t eat me(不要吃我)”信號。

新的研究表明,巨噬細胞表面上抑制性受體LILRB1可以與癌細胞上廣泛存在的MHC1復合物的β2-微球蛋白成分(β2M)結合。此外,研究人員發現,這種結合與CD47途徑一樣,同樣有助于癌細胞躲避巨噬細胞的吞噬,而且抑制LILRB1和MHC1復合物之間的結合顯著減緩了小鼠體內腫瘤的生長。

Weissman表示,可以用特異性抗體阻斷這個信號,以恢復巨噬細胞殺死癌細胞的能力。這種靶向巨噬細胞的方法與目前增強T細胞抗癌活性的免疫治療方法相結合具有很大潛力。

最新“別吃我”信號CD24-Siglec-10

幸运时时彩2019年8月1日,依然還是斯坦福大學醫學院Irving Weissman教授團隊,在Nature上發表的一篇研究論文又發現了一個全新的“別吃我”信號,一種在癌細胞表面高度表達的名為CD24的蛋白,該蛋白也能向巨噬細胞發出“別吃我”的信號,通過與腫瘤相關巨噬細胞上高表達的抑制性受體Siglec-10(唾液酸結合Ig樣凝集素10)結合,從而抑制巨噬細胞的吞噬作用。且該研究實驗已經表明,在轉移了人類癌癥的小鼠中阻斷這一信號可以使巨噬細胞細胞恢復吞噬作用,進而重新攻擊癌癥。

幸运时时彩該研究的另一發現是CD24信號通常似乎作為CD47信號傳導互補路徑,如血癌,似乎非常容易受到CD47信號阻斷,對CD24信號阻斷反應不敏感,而在其他癌癥中,如卵巢癌,情況正好相反,這使大多數癌癥都可以通過阻斷其中一種信號而受到攻擊,此外,如果阻止腫瘤上的多個“不吃我”信號,癌癥可能更容易受到攻擊,且在很多主要和次要的'不要吃我'的信號中,CD24似乎是最主要的一個。

只存在于TAMs表面的RXRβ

腫瘤相關巨噬細胞(TAM)是存在于腫瘤微環境中最為重要的免疫細胞,約占腫瘤間質免疫細胞總數的50%以上,協調免疫的各個方面,具有既殺傷腫瘤又促進腫瘤生長的雙重作用。研究人員一直在尋找利用這些細胞靶向腫瘤治療的方法。然而,實現這一目標的一個主要障礙是如何區分TAMs和正常器官中的巨噬細胞。

NIBIB資助的明尼蘇達大學藥學院助理教授Hongbo Pang博士和他的合作者們已經鑒定出一種只存在于TAMs表面的蛋白質RXRβ。這項工作旨在指導腫瘤治療的特定靶向性,發表在5月出版的Journal of Controlled Release雜志上,首次報道了RXRβ作為腫瘤巨噬細胞的新標志物出現在細胞表面,靶向RXRβ可將腫瘤相關巨噬細胞(TAM)與其他組織中的巨噬細胞區分開。

CD40和CSF-1R通路

腫瘤分泌信號分子,如集落刺激因子1 (CSF-1)和CC趨化因子配體2 (CCL2),吸引單核細胞和組織駐留巨噬細胞,并將這些細胞轉化為支持癌癥的TAM表型。CSF-1R主要在單核巨噬細胞系表達,CSF-1是其主要促生長、分化因子,所以針對CSF-1/CSF-1R軸可以直接作用于TAM或其前體細胞。

幸运时时彩2018年,耶魯大學的Susan Kaech博士發現了一種潛在的有希望的方法,通過CD40和CSF-1R通路靶向巨噬細胞。這種雙重療法激活CD40通路,同時抑制CSF-1R通路,能夠減少免疫抑制的巨噬細胞數量,并增加抗腫瘤炎性的巨噬細胞數量,從而能夠將“冷”腫瘤轉化為“熱”腫瘤,增強T細胞活性和腫瘤消除。這種方法還可能與檢查點免疫療法相結合,進一步提高T細胞攻擊癌細胞的能力。

VISTA

幸运时时彩2019年1月15日,德克薩斯大學MD安德森癌癥中心領導的研究小組在PNAS上發表以篇名為“Comparison of immune infiltrates in melanoma and pancreatic cancer highlights VISTA as a potential target in pancreatic cancer”的研究論文,該研究小組發現對比PD-1/PD-L1通路,免疫檢查點VISTA可能是有效治療胰腺癌(PDAC)患者的相關免疫治療靶點。

幸运时时彩在該研究中,對7個胰腺腫瘤樣本后觀察到,VISTA+細胞的出現頻率高于PD-L1+細胞,VISTA表達主要存在于CD68+巨噬細胞上。此外,PD-L1和VISTA在不同的CD68+子集上存在差異表達,這表明PD-L1和VISTA代表不同(分離)抑制途徑,分別起到抑制胰腺癌中抗腫瘤T細胞反應的作用。研究還表明,VISTA抑制途徑的參與導致CD8+ T細胞反應的降低比PD-L1途徑的參與更大。

目前已研發出針對于該靶點的單抗,全球管線中抗VISTA研發情況如下:


NK細胞免疫調控

幸运时时彩NK細胞表面表達多種抑制性受體,如KIR類(免疫球蛋白樣受體)c型凝集素受體(NKG2A)常見的免疫檢查點受體(PD-1、TIM-3、LAG-3、TIGIT),這些抑制性受體可與MHC I類分子結合,抑制NK細胞活化。目前針對NK細胞抑制性受體包括KIR、NKG2A、TIM3、TIGIT等已開發相應抑制劑,其中靶向NKG2A、TIGIT的抑制劑已進入臨床研究階段,但還未有研究結果報道。

PD-1抑制劑雖然主要靶向T細胞,但也有報道發現,部分人群外周血也存在高表達PD-1的NK細胞亞群,并證實PD-1抗體可逆轉其功能耗竭,提示PD-1抑制劑在免疫治療中對NK細胞的作用也值得關注。

NKG2A抗體

2018年10月,阿斯利康與法國Innate Pharma簽署了一項協議,以1億美元的預付款獲得后者的抗NKG2A抗體monalizumab(IPH2201)的全部腫瘤學權利。

幸运时时彩2018年歐洲腫瘤內科學會(ESMO)會議上,monalizumab聯合西妥昔單抗治療頭頸癌患者的單臂II期試驗結果顯示:40例患者的“深度和持久”反應,總體反應率(ORR)為27.5%,無進展生存期(PFS)為5.0個月,總生存期(OS)為10.3個月。在參加隊列擴展的40名患者中,安全性發現與先前提供的數據一致。目前,monalizumab正在進行多項實體瘤的臨床試驗。

TIGIT抑制劑

來自中國科學技術大學和中科院的田志剛和孫汭教授最近發表在Nature Immunology上的一項研究表明:NK細胞的衰竭會間接的帶動殺傷性T細胞的耗竭,使用TIGIT抑制劑促使NK細胞活性恢復的同時,殺傷性T細胞的活性也相應的增加了。而在這個基礎上,再使用PD-L1抑制劑,相比單用TIGIT抑制劑或PD-L1抑制劑,兩者聯合治療的癌癥小鼠的存活率達到80%左右。

結語

腫瘤免疫療法徹底改變了癌癥的治療方式,這些年來取得了令人欣慰的進展。免疫檢查點抑制劑、過繼細胞療法、雙特異性抗體,ADC藥物等都已有產品上市,給部分癌癥患者帶來了治愈的希望,而這些都建立在不斷地科學探索的基礎上。隨著腫瘤免疫調節通路的不斷被挖掘,以及腫瘤特異性biomarker的篩選和檢測,我們相信未來癌癥患者會有越來越多的選擇!

幸运时时彩來源:醫麥客   作者:江江

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