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MAH首入《藥品管理法》最詳細解讀:試點已三年的MAH制度,尷尬境地如何破?

醫藥 來源: 作者:白小空

幸运时时彩開展藥品上市許可持有人制度試點是藥品審評審批制度改革的一項重要內容,對于鼓勵藥品創新、提升藥品質量具有重要意義。隨著《中華人民共和國藥品管理法》修正,我國將全面推行藥品上市許可持有人制度,藥品上市許可持有人對藥品安全、有效和質量可控承擔法律責任。


MAH制度對企業的影響

01.MAH試點的現狀

若從2016年6月6日作為試點日起計算,藥品上市許可持有人在國內已經試點三年了。那么MAH試點的現狀如何呢?

1 MAH主要用于集團內生產線整合

查詢已上線的藥品上市許可持有人數據庫,大部分的藥品上市許可持有人和生產廠家基本一致,生產廠家和藥品上市許可持有人不一致大部分都是生產廠家屬于藥品上市許可持有人的子公司或被并購的公司。例如齊魯制藥委托齊魯安替(臨邑)制藥生產羅哌卡因原料藥,江蘇艾迪委托揚州艾迪生產肌苷片,廣州香雪委托全資子公司廣東化州中藥廠生產川貝枇杷糖漿等產品。特一藥業委托臺山市新寧生產堿式碳酸鉍片等產品。

實際上MAH的首個藥品上市許可持有人制度試點品種、首個創新藥品種、全國第一家整體搬遷情形獲批藥品上市許可持有人的藥品生產企業都屬于集團內生產線重新整合。像上海安必生那樣研發機構持有藥品上市許可并委托非同一集團內生產企業生產的案例在試點三年內案列非常少,藥品上市許可持有人鼓勵研發的激勵成效一般。

幸运时时彩MAH首個案例:我國首個藥品上市許可持有人制度試點品種:2016年12月,由山東省齊魯制藥有限公司研發的抗腫瘤新藥吉非替尼及片劑經國家食品藥品監管總局批準取得持有人文號。

我國首個藥品上市許可持有人制度試點創新藥品種:2017年3月,浙江醫藥股份有限公司的蘋果酸奈諾沙星原料藥及其膠囊劑(商品名:太捷信)經國家食品藥品監督管理總局批準取得了藥品上市許可持有人文號。

全國第一家整體搬遷情形獲批藥品上市許可持有人的藥品生產企業:廣州白云山奇星藥業有限公司。2017年7月,廣州白云山奇星藥業有限公司成為華佗再造丸等75個品種獲批藥品上市持有人。

國內首家藥品研發機構持有藥品上市許可:2018年6月28日上海安必生制藥技術有限公司申報的孟魯司特鈉咀嚼片和普通片獲得國家藥品監管局批準,杭州民生濱江制藥有限公司是該品種的受托生產企業。

2 跨省區域的MAH難以實施

十個試點區域基本上都是根據當地的藥品上市許可持有人制度試點工作實施方案實施的,但是實際上各省局對政策的把握度不一。

上海和江蘇是積極推動藥品上市許可持有人的省份,早在2016年10月25日,上海市食品藥品監督管理局《關于上海市已申請參加藥品上市許可持有人制度改革試點品種名單的公告(2016年10月25日)》就已經公布申請參加藥品上市許可持有人制度改革試點品種名單。

江蘇省更是建立了江蘇省藥品上市許可持有人試點工作信息平臺,以推進食品藥品監管部門、MAH持有人、受托企業之間信息共享,促進MAH制度下醫藥產業資源的配置,該平臺于2017年4月25日正式上線運行,參與試點的申請人可以通過微信搜索公眾號“江蘇省MAH試點工作信息平臺”申請注冊。

2019年3月28日,《廣東省藥品監督管理局關于推進藥品上市許可持有人制度試點工作有關事項的通知》試行持有人生產質量管理報告制度。持有人在品種生產或委托生產過程中,需按品種建立生產質量管理報告系統,實現對品種檔案的電子化動態管理。通過對品種生產數據的電子化管理并輔以傳統紙質記錄的方式,向監管部門報告持有人主體責任的落實情況。但此制度只有廣東適用。

各省對MAH理解不同導致跨區域的MAH難以實施。2018年長三角曾制定《江浙滬藥品上市許可持有人跨省委托監管規定(試行)》和《江浙滬藥品檢查能力建設合作備忘錄》, 曾一度視為撬動長三角的跨省委托事宜的突破口。但是上述三省的官方網站的正式文件遲遲未能下達。除了長三角,其余省份更未見跨省合作的趨勢。

2016年8月,上海市食品藥品監督管理局制訂的《上海市開展藥品上市許可持有人制度試點工作實施方案》經過市政府同意正式掛網,上海市食藥監管局還同時發布了《藥品上市許可持有人申請辦事指南》,并提出上海市將全力推進藥品上市許可持有人制度改革試點落地。根據上海《藥品上市許可持有人申請辦事指南》“為有效落實持有人對受托生產企業的管理,強化事中事后監管,切實保障試點品種藥品的質量安全,根據產品風險程度,對受托生產企業能否跨試點行政區域實行分類管理,對風險程度高的試點品種,受托生產企業原則上應為本市藥品生產企業”。這意味著上海市內的風險程度高的品種不能跨區域委托生產。

3 政策之間的沖突:藥品流通監督管理辦法和兩票制

幸运时时彩《藥品流通監督管理辦法》的第九條提到,藥品生產企業只能銷售本企業生產的藥品,不得銷售本企業受委托生產的或者他人生產的藥品。

幸运时时彩《藥品上市許可持有人制度試點方案》中提到藥品上市許可持有人不具備相應生產資質的,須委托試點行政區域內具備資質的藥品生產企業生產批準上市的藥品。持有人具備相應生產資質的,可以自行生產,也可以委托受托生產企業生產。持有人應當委托受托生產企業或者具備資質的藥品經營企業代為銷售藥品,約定銷售相關要求,督促其遵守有關法律法規規定,并落實藥品溯源管理責任。

幸运时时彩于是藥品上市許可持有人試點區域所生產的產品在一些非藥品上市許可持有人試點區域參與招標采購時往往不被藥品招標采購部門認可生產企業(非藥品上市許可持有人)擁有銷售權益。

幸运时时彩2018年《國家藥品監督管理局關于藥品上市許可持有人試點工作藥品生產流通有關事宜的批復》( 國藥監函〔2018〕25號)提到持有人可委托合同生產企業或者藥品經營企業銷售所持有的藥品。持有人可自行銷售所持有的藥品。持有人的資質證明文件可作為產品銷售的資質證明文件。

幸运时时彩資質證明文件如何制定?安必生作為全國首個案例,上海發布了《上海市食品藥品監督管理局、上海市工商行政管理局關于藥品上市許可持有人銷售所持有藥品資質問題的通知》,持有人憑《藥品注冊批件》或《藥品補充申請批件》,向工商(市場)部門申請變更登記增加 “藥品委托生產(詳見藥品上市許可持有人藥品注冊批件)” 經營范圍即可證明其是藥品上市許可持有人,擁有自行銷售所持有的藥品的資質。

值得注意的是,許多非試點區域認為經營范圍為藥品批發或藥品生產才允許流通招標采購,“藥品委托生產(詳見藥品上市許可持有人藥品注冊批件)”并不被認可,其中最關鍵點就是個別區域不能理解上市許可持有人承擔生產、流通的責任,評判上市許可持有人是否擁有銷售資質依然以《藥品流通監督管理辦法》為準——上市許可持有人是否擁有GSP證。此外,此經營范圍也不能被稅務部門認可獲取銷售藥品的稅務票據,這就會面臨“兩票制”的票據問題。

“兩票制”的第一票如何認定也是藥品上市許可持有人常常要面對的,兩票制的第一票的認定通常都是“生產企業”,不少省市都認可藥品上市許可持有人如不具備藥品經營資質,無論是委托經食品藥品監管部門批準生產其藥品的生產企業代為銷售藥品;還是另委托1家藥品流通企業代為銷售藥品,并且委托生產企業與藥品上市許可人及受委托藥品流通企業之間沒有發生購銷行為的,委托銷售的企業(全國僅限1家企業)可視為“生產企業”,與藥品上市許可持有人之間都可以算做1票。

個別區域的流通管理部門認為委托生產企業和藥品上市許可持有人之間存在“委托生產”的貿易關系,不應視為1票,將藥品上市后的流通的票數認定和上市前的委托生產關系混為一談。

上述政策沖突往往出現在執行部門對不同法規的理解,在執行時以哪個法規為優先。

02.MAH試點到全國啟動時間表

幸运时时彩2015年8月國務院印發的《國務院關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》(國發〔2015〕44號),提出開展上市許可持有人制度試點。

幸运时时彩2015年11月4日,第十二屆全國人民代表大會常務委員會第十七次會議審議通過《關于授權國務院在部分地方開展藥品上市許可持有人制度試點和有關問題的決定》,授權國務院在北京、天津、河北、上海、江蘇、浙江、福建、山東、廣東、四川十個省、直轄市開展藥品上市許可持有人制度試點,允許藥品研發機構和科研人員取得藥品批準文號,對藥品質量承擔相應責任,自2015年11月5日起施行授權,試點期限為三年,即2018年11月4日終止。

幸运时时彩直到2016年6月6日,國務院辦公廳才發布了《關于印發藥品上市許可持有人制度試點方案的通知》(國辦發〔2016〕41號),藥品上市許可持有人制度試點自方案印發之日正式啟動。

鑒于上市許可持有人制度試點原計劃實施至2018年11月4日。理論而言試點結束后應該是全國全面實施藥品上市許可持有人制度,實施的著力點為《藥品管理法》等相關法規條例修訂完畢。但是第十三屆全國人民代表大會常務委員會第六次會議決定:將2015年11月4日第十二屆全國人民代表大會常務委員會第十七次會議授權國務院在部分地方開展藥品上市許可持有人制度試點工作的三年期限延長一年,即延期至2019年11月4日。

幸运时时彩2019年4月26日,第十三屆全國人大常委會第十次會議對《中華人民共和國藥品管理法(修訂草案)》進行了審議。中國人大網公布了《中華人民共和國藥品管理法(修訂草案)》, 征求意見截止日期為2019年5月25日。據新華網報道,有部門、地方和公眾提出,修正草案對藥品上市許可持有人的責任規定得不夠全面、清晰。

幸运时时彩為進一步明確藥品上市許可持有人在各個環節的責任,修訂草案增加規定:藥品上市許可持有人應當對藥品的非臨床研究、臨床試驗、生產經營、上市后研究、不良反應檢測及報告與處理等承擔責任。藥品上市許可持有人應當建立藥品質量保證體系。藥品上市許可持有人應當與受托進行藥品生產、經營、儲存、運輸的企業簽訂協議,保證這些企業持續具備質量保障和風險管理能力。

2019年8月2日,藥品上市許可持有人數據庫上市。鑒于《中華人民共和國藥品管理法(修訂草案)》提到“取得藥品注冊證書方可成為藥品上市許可持有人”,該數據庫只有已上市藥品批文的數據庫,暫無注冊過程中如臨床試驗申請、藥品上市申請中申請為藥品上市許可持有人的數據。截至2019年7月底,共納入上市許可持有人品種3239個(以藥品批準文號計),上市許可持有人主體156個。河北省是備案品種數最多的省份。

幸运时时彩2019年8月15日,全國人民代表大會官網發布了十三屆全國人大常委會第十二次會議8月22日至26日在北京舉行的報道,會議將審議《藥品管理法修訂草案》。8月22日下午,十三屆全國人大常委會第十二次會議分組審議藥品管理法修訂草案,許多委員建議通過。8月26日晚間,全國人民代表大會公布了期待已久的新修訂《藥品管理法》。新版《藥品管理法》專設第三章“藥品上市許可持有人”,對持有人的條件、權利、義務、責任等做出了全面系統的規定。


03.MAH政策落地

1 明確藥品上市許可持有人的生產/經營資質要求

幸运时时彩藥品上市許可持有人的全生命周期管理——藥品研制、生產、經營、使用全過程。藥品上市許可持有人可以自行生產藥品,也可以委托藥品生產企業生產。

幸运时时彩藥品上市許可持有人是否可自行生產藥品或委托生產,是否可自行經營藥品或委托藥品經營企業經營在“修訂稿”得到確定:自行生產或自行經營藥品都需要相關的資質,也就是說藥品上市許可持有人必須擁有GMP證和GSP證才可以自行生產或自行經營。

委托生產則需要委托符合條件的藥品生產企業,并與其簽訂委托協議和質量協議。委托經營的,則需要委托符合條件的藥品經營企業,并與其簽訂委托協議。涉及委托儲存、運輸藥品的,藥品上市許可持有人需要對受托方的質量保障能力和風險管理能力進行評估,與其簽訂委托協議,明確藥品質量責任、操作規程等內容,并對受托方進行監督。然而委托協議和質量協議應如何制訂,哪些條款必須在協議上體現,暫無固定模版。

幸运时时彩此外“修訂稿”還明確了藥品上市許可持有人不得通過藥品網絡銷售第三方平臺直接銷售處方藥。

2 藥品上市許可持有人變更要總局批

根據MAH試點法規,集團內生產線重新整合的操作方式如下:藥品生產企業集團公司可以將各控股子公司的藥品批準文號集中到集團公司持有,成為持有人。集團公司按各控股子公司生產加工能力將產品進行調配整合,使各子公司成為有特點、有優勢、有規模的生產基地,集團公司對各子公司實行統一的質量管理體系,集團公司對所有上市的產品質量負全部責任。集中到集團公司持有的藥品批準文號,由轉入方所在地的省級食品藥品監管部門審核,報食品藥品監管總局批準,產品轉出方所在地的食品藥品監管部門要給予支持。

幸运时时彩根據“修訂稿”要求,變更藥品上市許可持有人必須經國務院藥品監督管理部門批準。則意味著在MAH全面推開的前面幾年,都會由總局負責管理各控股子公司的藥品批準文號集中到集團公司持有的變更。

3 藥品上市許可持有人要建立藥品質量追溯制度、藥品警戒制度

根據“修訂稿”,藥品上市許可持有人、藥品生產企業、藥品經營企業和醫療機構將要建立并實施藥品質量追溯制度,保證藥品可追溯。2019年4月28日,國家藥品監督管理局官網發布《關于發布<藥品信息化追溯體系建設導則><藥品追溯碼編碼要求>兩項信息化標準的公告(2019年第32號)》,正式確定藥品信息化追溯體系應包含藥品追溯系統、藥品追溯協同服務平臺和藥品追溯監管系統。

藥品上市許可持有人需要建立藥品警戒制度即開展藥品不良反應監測并且報告不良反應。未按照規定開展藥品不良反應監測或者報告不良反應的藥品上市許可持有人,逾期不改正的,處以五十萬元以上二百萬元以下的罰款。

藥品上市許可持有人還應當主動開展藥品再評價:特別是根據科學研究的發展,對藥品的安全性、有效性有認識上的改變;發現新的潛在風險或者風險改變的;通過藥品不良反應及其他與用藥有關的有害反應監測、風險評估等發現藥品可能風險大于獲益的。

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幸运时时彩來源: E藥經理人   作者:白小空

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